СОЗ И МУЖЧИНА: ОЦЕНКА РИСКА РЕПРОДУКТИВНОМУ
ЗДОРОВЬЮ МУЖЧИН В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН
Ш.Н.Галимов, Башкирский
государственный медицинский университет
Одним из устоявшихся в обыденном
сознании, да и в представлении многих
специалистов, является тезис об особо высокой
чувствительности женщин к неблагоприятным
факторам внешней среды. Действительно, в базовых,
стационарных, «нормальных» условиях формируются
и поддерживаются стойкие половые различия
метаболизма чужеродных соединений в печени, они
обезвреживаются более эффективно в мужском
организме. Однако для большинства ксенобиотиков
было показано, что индуцируемая реактивность
энзиматических систем их детоксикации в
экстремальных ситуациях у мужчин выражена
значительно в меньшей степени, чем у женщин.
Иными словами, адаптивные возможности мужского
организма невелики и быстро истощаются, особенно
в условиях длительного поступления
экотоксикантов.
Очевидно, что именно половая
дифференциация метаболизма чужеродных
соединений является предпосылкой различного
поведения СОЗ, в частности, диоксинов, в мужском и
женском организме. Приведем лишь наиболее яркие
иллюстрации этого тезиса.
Расчетная суммарная кумулятивная доза
диоксинов у высокоэкспонированных мужчин в 34
раза выше, чем у женщин, а расчетный период
полувыведения (Т1/2) равен 286 мес (у женщин – 146 мес)
[Sibiryak et al., 1998]. В этой же группе мужчин обнаружено
увеличение содержания клеток, экспонирующих
специфический белок CD95 – маркер апоптоза, что
отражает феномен ускоренного старения
организма.
Гипотестостеронемия у мужчин,
контактирующих по роду деятельности с
диоксинами, индуцирует смещение соотношения их
потомства в сторону преобладания женского пола
[James, 1997], т.е. феминизирующее влияние диоксинов
проявляется не только на организменном, но и на
популяционном уровне, а сегрегация полов
происходит уже на этапе созревания гамет.
Диоксины и диоксиноподобные
органические соединения являются также
индукторами цитохрома Р450. Эти цитохромы, как
правило, инактивируют ксенобиотики. Коварство же
диоксинов и некоторых других СОЗ (например, ПХБ),
заключается в том, что они стимулируют, через
посредничество специфического
арилуглеводородного рецептора – АhR, именно
токсифицирующую, агрессивную изоформу
цитохромов - CYP4501A1, с чем связаны мутагенез,
канцерогенез, изменение метаболизма половых
стероидных гормонов и др. В контексте нашего
сообщения очень важно, что экспрессия гена
Ah-рецептора отмечается в органах мужской
репродуктивной системы, но не женской [Yonemoto et al.,
1998].
Итак, мы подошли к одной из актуальных
сторон обсуждаемой проблемы - влиянию СОЗ на
репродуктивное здоровье мужчин. В начале 90-х
годов ХХ века наблюдался взрыв интереса к
проблеме репродуктивного здоровья мужчин в
целом, который был вызван появлением в научной
литературе сообщений о снижении количества и
качества спермы за последние 50 лет. Важнейшие
доказательства реально происходящего снижения
активности сперматогенеза содержатся в выводах
аналитического исследования спермограмм около
15000 здоровых мужчин из различных стран по данным
61 публикации с 1938 по 1991 гг., в котором было
продемонстрировано уменьшение объема эякулята с
3,4 мл в 1940 г. до 2,75 мл в 1990 г. и концентрации гамет
со 113 млн/мл до 66 млн/мл [Carlsen et al., 1992]. Обзор
обследований качества спермы 1351 здорового
донора, выполненных во Франции по единой
методике, показал прогрессирующее снижение
содержания сперматозоидов с 89 млн/мл в 1973 г. до 60
млн/мл в 1992 г. (в среднем на 2 % в год) [Auger et al., 1995].
Близкие результаты получены также при
обследовании мужчин в Великобритании, Греции,
Италии, Германии, Бельгии, Канаде и др. странах.
В двух сериях наблюдений, выполненных
в Финляндии с использованием секционного
материала, полученного от внезапно скончавшихся
мужчин среднего возраста, выявлены прямые
доказательства угнетения сперматогенной
функции за короткий промежуток времени:
соотношение сперматогенеза нормального к
аномальному снизилось с 56,4% в 1981 г. до 26,9% в 1991 г.
[Payarinen et al., 1997]. Аномалии сперматогенеза не
зависели от курения, употребления алкоголя или
лекарственных средств.
Другая группа фактов связана с
увеличением в последние годы частоты аномалий
мужской половой системы (гипоспадии,
крипторхизма) и рака яичек. Так, частота рака
яичек возросла во всем мире в 3-4 раза с 1940 г. и
более чем в 2 раза с 1960 по 1990 г. Характерно, что она
в наибольшей степени повысилась в тех странах,
где отмечено самое значимое снижение
концентрации сперматозоидов (Великобритания,
Дания, Норвегия) [Adami et al., 1994].
Наиболее обоснована гипотеза об
экологической обусловленности столь
драматического нарушения репродуктивных
возможностей мужчин [Быков, 2000; Schuhler, 1997]. Среди
различных факторов окружающей среды особую роль
играет большая группа соединений с
гонадотропными (эстрогенными или
антиандрогенными) эффектами, которые, действуя
антенатально или на организм взрослого индивида,
нарушают сперматогенез и андрогенопоэз
вследствие вмешательства в механизмы их
регуляции или прямого цитотоксического
действия. Например, в образцах обыкновенной сажи
обнаружена эстрогенная активность, сопоставимая
с активностью сыворотки крови беременной
женщины (Rehmann et al., 1999). Сыворотка крови и эякулят
мужчин, жителей Центральной Европы, также
обладают повышенной эстрогенной и даже
диоксиноподобной активностью (Machala et al., 1999).
Если согласиться с мнением
большинства специалистов и принять в качестве
рабочей гипотезы предположение о ведущей роли
агрессивных факторов окружающей среды в
учащении патологии мужской репродуктивной
системы, то закономерен вопрос о конкретных
молекулярных и клеточных механизмах, лежащих в
основе негативных явлений. В первую очередь речь
может идти о трех взаимосвязанных и
взаимообусловленных процессах, которые мы
разделили здесь лишь для удобства изложения.
Гормональный хаос. Многие СОЗ, в их
числе диоксины и ПХБ, обладают свойствами
эндокринных разрушителей. Применительно к
мужской репродуктивной системе это означает
нарушение тонких регуляторных отношений в
гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси,
андрогенную недостаточность, эстрогенную и
пролактиновую избыточность и др.
СОЗ могут непосредственно
индуцировать свободнорадикальные процессы в
репродуктивных органах. В ряде работ показана
активация свободнорадикального окисления в
сперматозоидах, и именно это механизм
рассматривается в качестве приоритетного при
анализе причин угнетения сперматогенеза у
современных мужчин.
Активация апоптоза, или
«запрограммированной клеточной смерти». Апоптоз
- это нормальный физиологический процесс,
посредством которого регулируется, например,
интенсивность сперматогенеза. Яички
представляют собой орган, в котором апоптоз
протекает особенно интенсивно – значительная
часть мужских гамет при помощи этого механизма
удаляется на различных этапах сперматогенеза.
Кстати, в течение суток у мужчины образуется
около 200000000 спермиев (15000 за одно биение сердца!).
Как уже отмечалось, СОЗ, прежде всего, диоксины,
индуцируют явления апоптоза.
Следует подчеркнуть, что гипотеза о
ведущей роли факторов внешней среды в ухудшении
показателей репродуктивного здоровья мужчин не
противоречит основным постулатам экологической
эпидемиологии по Хиллу (биологическое,
географическое, временное правдоподобие,
специфичность и др).
Справедливость, в частности, принципа
географического правдоподобия применительно к
рассматриваемой проблеме можно
проиллюстрировать на примере таких проблемных
территорий, как Чапаевск или Башкирия. Нам ближе
второй регион, поэтому далее мы кратко
остановимся на проблеме оценки риска
репродуктивному здоровью в Республике
Башкортостан (РБ).
Результаты долговременных
экологических исследований демонстрируют, что
для РБ характерно многолетнее «диоксиновое»
загрязнение окружающей среды и пищевых
продуктов. Острота проблемы обусловлена тем, что
на территории республики находятся крупнейшие в
России предприятия по производству
хлорсодержащих гербицидов - ГУП "Химпром" (г.
Уфа) и АО "Каустик" (г. Стерлитамак), выбросы
которых привели к загрязнению атмосферы и
открытых водоемов. Так, суммарные выбросы
диоксинов в 1990 г. на «Химпроме» составили около 900
г. В настоящее время завод работает не на полную
мощность, поэтому, поступление диоксинов не
превышает 50 г в год.
Согласно последним (1998 г.)
рекомендациям Европейского центра ВОЗ по
окружающей среде и здоровью (WHO-ECEH), допустимая
ежедневная доза диоксинов для человека
составляет 1-4 пг/кг массы. Ежедневно в организм
жителя промышленного города РБ поступает около
140 пг диоксинов и родственных соединений.
Нетрудно видеть, что эта величина находится в
диапазоне критических доз. В этих условиях
«диоксиновая» угроза для жителя гг. Уфы и
Стерлитамака представляется весьма реальной.
На протяжении ряда последних лет
усилия нашего коллектива были направлены на
исследование некоторых показателей состояния
мужской репродуктивной системы в условиях
экологического неблагополучия. На наш взгляд,
перспективным направлением совершенствования
методов оценки репродуктивных рисков является
более широкое использование биологических
маркеров, характеризующих ответ репродуктивной
системы на воздействие потенциально опасного
агента. Традиционные подходы, основанные лишь на
сопоставлении уровня загрязнения атмосферного
воздуха конкретной территории с данными о
частоте нарушения детородной функции
(бесплодием) в ряде случаев дают противоречивые,
трудно интерпретируемые результаты, не в полной
мере соответствующие целям исследования.
Нами разработан способ оценки риска
возникновения нарушений репродуктивной функции
у мужчин, проживающих в регионах с различной
техногенной нагрузкой. В нашей модификации
методики, исходя из необходимости более полной
оценки детородной функции мужчин, предусмотрено
исследование дополнительных критериев её
состояния. Были использованы следующие
показатели: степень андрогенной недостаточности
(по концентрации тестостерона в сыворотке крови),
степень сперматогенной недостаточности (по
состоянию эякулята), уровень активации
свободнорадикальных процессов в сперме (по
интенсивности её спонтанной и индуцированной
хемилюминесценции), уровень заболеваемости
мужского населения региона (бесплодие,
крипторхизм, гипоспадия, рак яичек и
предстательной железы) и соотношение полов
рожденных детей в данной местности. Первые три
показателя определяются в биологических
жидкостях (сыворотке крови и сперме) при помощи
автоматических анализаторов. Основу четвертого
и пятого показателей составляют данные
официальной статистической отчетности. Исходя
из полученных значений вычисляются константы,
которые соотносятся с суммарным уровнем
загрязнения территории (при наличии необходимых
данных – с уровнем загрязнения приоритетными
экотоксикантами – диоксинами, ПХБ и др. или их
концентрацией в крови). Величины итоговых
коэффициентов прямо пропорциональны степени
репродуктивного риска.
Первый опыт реализации данной
методики в отдельных городах Республики
Башкортостан, несмотря на очевидную сложность и
трудоёмкость, выявил достаточную
информативность и универсальность предложенных
подходов, что позволяет рекомендовать их для
более широкой апробации.
|
